“A csecsemővakcinák hozzáadott kombinációinak való kitettség fokozza a káros következményeket”
Karl Jablonowski, PhD és Brian Hooker, PhD
2024. Június 19.
“Absztrakt
Ez a tanulmány 1 542 076 olyan vakcinakombinációt értékel, amelyeket 1991. július 1. és 2011. május 31. között csecsemőknek (az oltás időpontjában 1 évesnél fiatalabbaknak) adtak be. Minden beteg minden egyes beadáskor legalább DTaP, HIB és IPV oltást kapott (N=227 231 bázis). A vizsgálat 7 kohorszában beadott vakcinák: HepB HepB (N=321,296); PNC (pneumococcus) (N=319,420); Rota (N=10,139); HepB-PNC (N=531,516); HepB-Rota (rotavírus) (N=22,800); PNC- Rota (N=35,882); HepB-PNC-Rota (N=73,792). Szisztematikus elemzést készítünk a 7 kohorszról, és felfedezzük a vakcinakombinációkhoz kapcsolódó káros kimeneteleket, valamint leírjuk a beadott vakcinák növekvő száma alapján kialakuló káros tendenciákat. Minden közölt eredmény megfelel a tudományos ellenőrzés legmagasabb mércéjének, p-érték<0,0001 Bonferroni korrekció után. Ez a vizsgálat az oltást követő 30 napon belül (kivéve az oltás napját) a légúti, fejlődési és fertőző betegség gyanúja miatt felállított diagnózisokra korlátozódik.
Bevezetés
Nem végeztek kellő méretű vakcinakombinációs vizsgálatokat. Az egészségügyi biztonsági ügynökségek a termék biztonságosságát elszigetelt vakcinaadagolások alapján állítják. Azok a vizsgálatok, amelyek az egyidejű beadás biztonságosságával foglalkoznak, nem rendelkeznek a klinikailag releváns interferenciák vagy biztonsági problémák kimutatásához szükséges kohorszmérettel (és így statisztikai erővel), amelyek százból egynél kevesebb esetben fordulhatnak elő (Fortunato, 2022). A gyakorlatban - az élet első 24 órájában ajánlott hepatitis B vakcinát kivéve - a csecsemők ritkán kapnak egyetlen, más vakcináktól időben és klinikailag elkülönített vakcinát. A CDC csecsemő/gyermek ütemtervének (Wodi, 2024) betartása öt vagy hat vakcina és vakcinakombináció (az RV5-nek öt változata van, a DTaP 3 az 1-ben, a PCV-nek 15, 20 vagy 23 változata van) beadását eredményezi minden 2 hónapos, 4 hónapos és 6 hónapos gyermekorvosi látogatáskor. Az eredmény az, hogy bár az egészségügyi biztonsági ügynökségek állíthatják az egyes vakcinák biztonságosságát, a vakcinakombinációk biztonságosságára vonatkozó állítások megalapozatlanok.
A rotavírus elleni vakcina bizonyítottan csökkenti a súlyos hasmenést (Burnett, 2018). Bár 1998-ban vezették be az Egyesült Államokban, 1999-ben súlyos mellékhatások (intussuscepció - a bélelzáródás életveszélyes formája) miatt visszavonták. Újra bevezették 2007-ben, majd 2010-ben ideiglenesen felfüggesztették, mivel a sertés cirkovírus 1. és 2. típusú DNS jelenléte miatt csecsemőknél kioldódáshoz és esetleges idegen DNS-replikációhoz vezetett (Mijatovic-Rustempasic et al., 2017). Több mint 100 országban használják, és 80 országban rutinszerűen adják. A pneumococcus konjugált vakcina a Streptococcus pneumoniae baktériummal szembeni immunitás kialakítására kifejlesztett polivalens vakcina, amelyet először 2000-ben engedélyeztek az Egyesült Államokban (Pinkbook: Pneumococcal disease, 2022). A hepatitis B vakcina volt az első rekombináns DNS-vakcina az emberek számára, 1986-ban engedélyezték az USA-ban, felváltva a vérből származó vakcinát (Pinkbook: Hepatitis B, 2022).
2 Módszerek
2.1 KÍSÉRLETI TERV
Ebben a vizsgálatban az 1991. július 1. és 2011. május 31. között csecsemőknél alkalmazott vakcinakombinációkat vizsgálták. Az összes beadott vakcinakombináció száma 1 542 076 (1. ábra) a Florida Medicaid adatbázisából. Az adatbázis több mint 460 millió diagnosztizált igényt tartalmaz több mint 10 millió személytől 20 év alatt. A tanulmány összehasonlítási alapja (a továbbiakban "bázis", ahogy az 1. ábrán látható) 227 231 olyan vakcinakombinációt tartalmaz, ahol a csecsemők csak DTaP, HIB és IPV vakcinát kaptak kontroll- vagy referenciacsoportként. Az összehasonlító kohorszok (szintén az 1. ábrán látható) a következők: HepB (alap+HepB; N=321 296); PNC (alap+PNC; N=319 420); Rota (alap+Rota; N=10 139); HepB-PNC (alap+HepB+PNC; N=531 516); HepB-Rota (alap+HepB+Rota; N=22 800); PNC-Rota (alap+PNC+Rota; N=35 882); HepB-PNC-Rota (alap+HepB+PNC+Rota; N=73 792). Az orvosi diagnózisokat (ICD-9-CM kódok) az oltást követő 30 napig értékelték, az oltás napját kivéve.
2.2 STATISZTIKAI MÓDSZEREK
A relatív kockázatot a Bayes-féle valószínűségen keresztül értékeljük úgy, hogy a posterior bázis-kohorsz arányt normalizáljuk az előző bázis-kohorsz aránnyal, és ennek megfelelően számítjuk ki a 95%-os konfidencia intervallumokat. Ez a tanulmány egy Python-csomagot (seipy.stats.fisher pontos csomag) valósít meg egy kétirányú Fisher-féle egzakt teszthez a p-érték származtatásához. A korrigált p-érték egy Bonferroni-korrekció, ahol a p-értéket megszorozzuk az elvégzett statisztikai tesztek számával az 1-es típusú (hamis pozitív) hibák mérséklésére.
3 Eredmények
A statisztikailag szignifikáns (p-érték < 0,0001, Bonferroni-korrekció utáni) betegségek, valamint a relatív kockázat és annak 95%-os konfidencia intervallumának összetétele az 1. táblázatban látható. Részletesen 45 különböző diagnózis található, amelyek közül a leggyakrabban visszatérő betegségek a légúti betegségek. Egyéb fertőző organizmusok által okozott akut bronchiolitis (ICD-9-CM: 466.19), nem meghatározott helyű akut felső légúti fertőzések (ICD-9-CM: 465.9), köhögés (ICD-9-CM: 786.2) és obstruktív krónikus hörghurut az akut hörghurut (ICD-9-CM: 491.22) mindegyike fokozott kockázatként jelent meg 5 különböző vakcina-kombinációban. Az akut hörghuruttal járó obstruktív krónikus bronchitis ezek közül a legmagasabb, 25,331-es légúti relatív kockázatot éri el (95% CI: 24,601-26,061) a PNC-Rota kombinációban, amely DTaP + IPV +HIB+ PNC + Rota csecsemőként értelmezve 2,433%. nagyobb valószínűséggel diagnosztizálják az oltást követő 30 napon belül, mint egy csecsemőnél, aki csak DTaP + IPV + HIB kezelést kapott.
A vizsgálat legmagasabb légúti relatív kockázata a "légcső és hörgők egyéb betegségei" (ICD-9- CM: 519.19), RR-31,409 (95%CI: 30,491-32,328), ahol azoknál a csecsemőknél, akik az alapoltáson kívül mindhárom vakcinát megkapták, 3041%-kal nagyobb valószínűséggel diagnosztizálták ezt a betegséget az oltást követő 30 napon belül, mint azoknál, akik csak DTaP-IPV+HIB-et kaptak. A vizsgálatban a legmagasabb fejlődési relatív kockázat a "sikertelenség" (ICD-9-CM: 783.41), amelynek RR=4,662 (95% CI: 4,418- 4,906) az alapoltáson kívül mindhárom vakcinát kapott csecsemőknél. A fertőzés legmagasabb feltételezett relatív kockázata ebben a vizsgálatban a leukocitózis (ICD-9-CM: 288.60; emelkedett fehérvérsejtszám), amelynek RR értéke 99,663 (98,209-101,116) azoknál a csecsemőknél, akik az alapoltásokon kívül HepB-Rotát is kaptak.
Minél több vakcinát adnak be egy csecsemőnek, annál több diagnózist kap 30 napon belül. Egy vakcina beadása a bázison kívül átlagosan 7 betegséggel többet eredményez a báziskohorszhoz képest (1 fejlődési, 4 légzőszervi és 2 fertőző betegség gyanúja). Két vakcina beadása a bázison kívül átlagosan 15 betegség növekedését eredményezi a báziskohorszhoz képest (2 fejlődési, 9 légzőszervi és 5 fertőző betegség gyanúja). Három vakcina beadása a bázis mellett 35 betegség növekedését eredményezi a báziskohorszhoz képest (4 fejlődési, 21 légzőszervi és 10 fertőző betegség gyanúja).
4 Megbeszélés
Az 1. táblázatból kitűnik, hogy minden egyes további vakcina több mint kétszeresére növeli a diagnosztizált betegségek számát. Mindhárom betegségkategória (fejlődési, légzőszervi vagy fertőző betegség gyanúja) esetében igaz az exponenciális tendencia: minden egyes további vakcina megduplázza vagy több mint megduplázza a diagnosztizált betegségek átlagos számát.
A légzőszervi betegségek jelentik a vizsgált kombinációkkal összefüggő diagnózisok legnagyobb csoportját. Ezek rávilágítanak a rosszul adaptált immunválaszra és a környezeti tényezőkhöz való gyenge alkalmazkodásra. A légzőszervi betegségek konstellációja a legegyértelműbb bizonyíték arra, hogy a diagnosztizált betegségek számának növekedése összefügg a kombinációban szereplő vakcinák számának növekedésével. Roué és munkatársai (2018) a francia IVANHOE vizsgálat (Gagneur és munkatársai, 2011) 7150 koraszülött és teljes korú csecsemő rotavírus vakcináját elemezték, és azt találták, hogy 1,9%-nál, illetve 1,8%-nál diagnosztizáltak súlyos, valószínűleg a vakcinával összefüggő mellékhatásokat (bár a szerzők azzal utasították el a megállapítást, hogy csak azt jegyezték meg, hogy a két csoport relatív biztonságban volt, miközben figyelmen kívül hagyták a súlyos mellékhatások ilyen magas előfordulásának riasztó következményeit). A diagnózisok csak a légzőszervi megbetegedésekre, a bronchiolitisre, a bronchopneumoniára és a rhinitisre vonatkoztak.
A "sikertelenség" a légzőszervi és immunrendszeri zavarok következménye. A diagnózist a következő kohorszok képviselik: PNC; HepB+Rota; PNC+Rota; HepB+PNC+Rota a csak DTaP-IPV+HIB alaphoz képest.
A szepszis diagnózisáért a HepB+PNC+Rota kohorszban tapasztaltak szerint az oltásból származó immunrendszeri zavar is felelős lehet. A szepszis lényegében egy fertőzésre adott szabályozatlan válaszreakció. A fertőzés észlelése elindítja az immunrendszer pro-inflammatorikus válaszát, hogy segítse a sérült szövetek és a patogén organizmusok elpusztítását. Az immunreakciót egy gyulladásgátló válasz zárja le. Ha ez a következtetés nem sikeres (vagy biokémiailag nem érzékelhető, hogy sikeres) a károsodás és a kórokozó megfékezésében, a pro-inflammatorikus válasz szisztémássá válik, és az egész rendszerre kiterjedő immunvédelmet toboroz. A gyulladásgátló válasz szisztémássá válik, hogy a szisztémás pro-gyulladásos választ visszaszabályozza. Ez képezi a citokinvihart, amely, ha nem hozzák helyre a a szabályozásba, szervi diszfunkciót, szervi elégtelenséget, sokkot, az immunrendszer elnyomását, többszervi diszfunkciót és végül halált eredményez. A súlyos szepszis halálozási aránya 25%, a szeptikus sokk halálozási aránya pedig 50% (Mayr et al., 2014).
5 Következtetés
Ez a tanulmány a vakcinakombinációk biztonságosságának megalapozását tűzte ki célul, ami az e kombinációkkal kapcsolatos káros kimenetelű mellékhatások feltárását eredményezte. A 3 vakcina (HepB, PNC és Rota) mind a 7 kombinációjának vizsgálatával a 3 másik vakcina (DTaP, HIB és IPV) alap és széles körben alkalmazott készletével összefüggésben, a fejlődéssel, a légzőszervi és a fertőző betegség gyanújával kapcsolatos, kontextuálisan releváns betegségeket írunk le. Ezen túlmenően ismertetjük a nemkívánatos kimenetelek gyakoriságának tendenciáit a vakcinák számának növekedésével. Az 1. táblázatban látható mintázat azt mutatja, hogy minél több vakcina van a kombinációban, annál exponenciálisan több betegségdiagnózist kapunk.
Korlátozások
Bár meglepő gyakorlat, általában ajánlott, hogy a koraszülöttek több oltást kapjanak és korábban mint a teljesen kifejlett korú csecsemőknek (Gagneur és mtsai., 2015). Ez befolyásolhatja az eredményeket, hogy túlhangsúlyozzák a koraszülöttkori szövődményeket a
vakcinázással összefüggésben. A vizsgált vakcinákat 20 éves időszak alatt adták be. A diagnosztizálható állapotok és a diagnosztizálási gyakorlatok, amelyek időben torzítottak, befolyásolhatják az elemzés eredményét, ahol az oltási gyakorlatok szintén időben befolyásoltak.
Köszönetnyilvánítás
Ezt a kutatást a Children's Health Defense Katherine G. Weisman ösztöndíja tette lehetővé. Adatok és kódok elérhetősége. Minden felhasznált adat nyilvános, és az Egészségügyi Igazgatási Ügynökségtől származik (https://ahca.myflorida.com/). Ebben a projektben Python programozási nyelvet és PostgreSQL kódot használtak, amelyeket kérésre rendelkezésre bocsátanak.
Nyilatkozat
A szerzőknek nincsenek ellentétes vagy versengő érdekeltségeik, amelyekről nyilatkoznának.”
Hivatkozások
Burnett, E., Parashar, U., & Tate, J. (2018). Rotavírus vakcinák: Hatékonyság, biztonságosság és jövőbeli irányok. Paediatric Drugs, 20(3), 223-233. https://doi.org/10.1007/s40272-018-0283-3 Fortunato, F., Martinelli, D., Lopalco, P. L., & Prato, R. (2022). A dtap5-ipv-hib-hepb vakcina biztonsági értékelése: A
Review. Expert Opinion on Drug Safety, 21(3), 295-302. https://doi.org/10.1080/14740338.2022.2007882. https://doi.org/10.1080/14740338.2022.2007882
Gagneur, A., Nowak, E., Lemaitre, T., Segura, J.-F., Delaperrière, N., Abalea, L., Poulhazan, E., Jossens, A., Auzanneau, L., Tran, A., Payan, C., Jay, N., De Parscau, L., & Oger, E. (2011). A rotavírus elleni védőoltás hatása a rotavírus okozta hasmenés miatti kórházi felvételekre: Az IVANHOE tanulmány. Vaccine, 29(21), 3753-3759. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.03.035. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.03.035
Gagneur, A., Pinquier, D., & Quach, C. (2015). Koraszülött csecsemők immunizálása. Human Vaccines & Immunotherapeutics, 11(11), 2556-2563. https://doi.org/10.1080/21645515.2015.1074358.
Mayr, E B, Yende, S., & Angus, D. C. (2014). A súlyos szepszis epidemiológiája. Viralener, 5(1), 4-11. https://doi.org/10.4161/viru27372. https://doi.org/10.4161/viru27372
Mijatovic-Rustempasic, S., Immergluck, L. C., Parker, T. C., Laghaie, E., Mohammed, A., McFadden, T., Parashar, U D, Bowen, M. D., & Cortese, M. M. (2017). Az 1-es típusú sertés cirkovírus DNS-ének és rotavírus RNS-ének kioldódása Rotarix-szal vakcinázott csecsemőknél. Haman Vaccines Immunotherapeutics, 13(4), 928-935. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1255388. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1255388-935.
Pinkbook: Hepatitis B ad. (2022, szeptember 21.), https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hepb.html.
Pinkbook: Preawnescal disease ade. (2022, szeptember 21.). https://www.cde.gow/vaccines/pubs/pinkbook/pneuma.html Roué, J-M., Nowak, E., Le Gal, G., Lemaitre, T., Oger, E., Poulhazan, E., Giroux, J.-D, Garenne, A., & Gagneur, A. (2014). A rotavírus vakcina hatása koraszülött csecsemőkre. Kónikus és oltóanyag-immunológia: C1/7, 21(10), 1404-1409. https://doi.org/10.1128/CV100265-14. https://doi.org/10.1128/CV100265-14
Wodi, A. P. (2024). Az immunizációs gyakorlat tanácsadó bizottságának ajánlott immunizációs menetrendje 18 éves vagy fiatalabb gyermekek és serdülők számára - Egyesült Államok, 2024. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report, 73. https://doi.org/10.15585/mmwww.mm7301a2.
Forrás, pdf. https://www.ijvtpr.com/index.php/IJVTPR/article/view/100/250
Forrás: https://www.ijvtpr.com/index.php/IJVTPR/article/view/100
Dr. Uhrik Tibor fordítása
